elisa檢測(cè)試劑盒當(dāng)你伸手去抓小甲蟲(chóng)時(shí)，它們會(huì)突然跌落在地，六足朝天，一動(dòng)不動(dòng)，多數(shù)人會(huì)認(rèn)為它們被嚇?biāo)懒耍@是昆蟲(chóng)的假死性現(xiàn)象。假死性是指昆蟲(chóng)受到某種刺激或震動(dòng)時(shí)，身體卷縮，靜止不動(dòng)，或從停留處跌落下來(lái)呈假死狀態(tài)，稍停片刻即恢復(fù)正常而離去的現(xiàn)象。
科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，不僅昆蟲(chóng)能假死，細(xì)菌也具有這樣的特異功能。抗生素能夠消滅導(dǎo)致難治尿路感染的大多數(shù)細(xì)菌，少數(shù)“休眠細(xì)菌”仍會(huì)存留在體內(nèi)。因?yàn)樵S多抗生素的作用必須經(jīng)過(guò)細(xì)菌的代謝過(guò)程，這些休眠細(xì)菌代謝過(guò)程變得非常微弱甚至停止，因此獲得躲避抗生素殺傷的特異能力。這種能力學(xué)術(shù)上稱為多重耐受性，是指一種令細(xì)菌處于休眠狀態(tài)，不受抗生素影響的現(xiàn)象，處于休眠的細(xì)菌之后又能復(fù)蘇，感染宿主。
美國(guó)杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)者曾經(jīng)在2012年9月20號(hào)發(fā)表于Cell Reports的論文中，探索高耐藥基因A（HipA）與多重藥物耐受性的關(guān)系。深入了解HipA或許能提供一個(gè)解決耐藥感染的方法。杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)者2015年7月29日《自然》雜志發(fā)表的一項(xiàng)研究表明，HipA的蛋白基因突變讓細(xì)菌細(xì)胞更容易進(jìn)入休眠狀態(tài).研究發(fā)現(xiàn)了HipA蛋白存在一種突變體，這種突變讓這種分子的功能增強(qiáng)，誘發(fā)細(xì)菌產(chǎn)生多藥耐藥，導(dǎo)致尿路感染反復(fù)發(fā)作。研究解釋了突變?cè)鰪?qiáng)這一蛋白促進(jìn)細(xì)菌的多重耐受性。
發(fā)生多藥耐藥與多藥抗藥不同（multidrug resistance），后者是指病原體改變它們的遺傳組成對(duì)特異的藥物產(chǎn)生抗藥性。多藥耐藥的微生物通過(guò)改變生存方式，暫時(shí)關(guān)閉某些作為藥物典型靶標(biāo)的細(xì)胞功能，這種細(xì)菌不屬于我們經(jīng)常講的超級(jí)細(xì)菌，對(duì)人類的威脅性相對(duì)較小。通常只有百萬(wàn)分之一的細(xì)菌會(huì)采用這種策略，要破解這些所謂的“休眠細(xì)菌”的形成機(jī)制特別困難。30年前，一些從事大腸桿菌研究的研究人員就發(fā)現(xiàn)HipA蛋白能驅(qū)動(dòng)細(xì)胞進(jìn)入休眠狀態(tài)。研究表明，發(fā)生突變的HipA，變成HipA7可將休眠細(xì)菌的數(shù)量增加1000倍。
為明確HipA蛋白是否在人類疾病中發(fā)揮作用。杜克大學(xué)和東北大學(xué)合作對(duì)尿路感染患者多個(gè)大腸桿菌樣本hipA基因進(jìn)行測(cè)序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，20幾個(gè)樣本包含hipA7休眠細(xì)菌突變，隨后證實(shí)正是這一突變導(dǎo)致患者反復(fù)感染。
奇怪的是，這些突變存在于負(fù)責(zé)翻轉(zhuǎn)開(kāi)關(guān)，使細(xì)胞處于休眠狀態(tài)功能蛋白質(zhì)之外。HipA只充當(dāng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，啟動(dòng)其他蛋白質(zhì)完成了驅(qū)動(dòng)休眠的效應(yīng)。HipA必須選擇性地想少數(shù)細(xì)菌發(fā)送這些信號(hào)，否則所有細(xì)菌都會(huì)變得緊張。因此，HipA大多數(shù)時(shí)間都處于失活狀態(tài)，與DNA和它的伙伴蛋白HipB一起被于一種復(fù)合物內(nèi)。
為了看看他們能否解釋hipA7突變的影響，杜克大學(xué)研究小組使用X-射線晶體學(xué)生成這一較大復(fù)合物原子水平的三維結(jié)構(gòu)。當(dāng)HipA活化傳導(dǎo)信號(hào)時(shí)，它似乎是單體。但當(dāng)它與HipB和DNA一起被綁定在復(fù)合物中時(shí)HipA是靜息的，它與另一個(gè)自身蛋白形成了二聚體。這些二聚體鎖定了這一復(fù)合物，也阻擋了HipA的活性位點(diǎn)。由于hipA7突變定位在兩個(gè)拷貝的蛋白結(jié)合之處，它們實(shí)際上阻礙了二聚體形成。
現(xiàn)在研究人員了解了這一結(jié)構(gòu)使得細(xì)胞能夠在抗生素下存留及逃生的機(jī)制，他們就可以開(kāi)始去探索一些新療法來(lái)靶向這一特異的多藥耐藥機(jī)制。Brennan和Schumacher當(dāng)前正在尋找一些能夠讓HipA失活的分子，使得它不再能夠?qū)⒓?xì)菌細(xì)胞轉(zhuǎn)換至睡眠模式。
杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)教授Maria A. Schumacher博士說(shuō)：“這一蛋白通常在這一緊密的復(fù)合物中維持失活，只有當(dāng)它被釋放時(shí)才會(huì)激活。這些突變使得HipA更容易被釋放，可以造成嚴(yán)重后果，促進(jìn)細(xì)菌存留。”杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)教授兼系主任Richard
G. Brennan博士說(shuō)：“這一研究發(fā)現(xiàn)提供了一種克服細(xì)菌抗多藥耐藥的新思路，如果能設(shè)法阻斷HipA蛋白的功能，則能喚醒這些休眠的細(xì)菌，或者阻止進(jìn)入休眠狀態(tài)，避免這些細(xì)菌產(chǎn)生抗多藥耐藥。”