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現(xiàn)今發(fā)現(xiàn)的隱孢子蟲(chóng)共有15個(gè)亞種，分別感染人、家禽、寵物、牲畜以及一些野生動(dòng)物。由于不了解其致病機(jī)制，目前的治療方案往往是對(duì)癥用藥而非對(duì)因用藥。由于不同物種間感染模式差異，在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物(主要為牛等家畜)上應(yīng)對(duì)隱孢子蟲(chóng)感染的有效疫苗往往對(duì)預(yù)防人的感染收效甚微。

針對(duì)以上問(wèn)題，來(lái)自美國(guó)賓大獸醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種可用在小鼠模型中模擬與人患隱孢子蟲(chóng)病相似病癥的隱孢子蟲(chóng)(Cryptosporidium tyzzeri), 同時(shí)利用IVIS小動(dòng)物活體成像系統(tǒng)幫助他們?cè)隗w研究隱孢子蟲(chóng)的感染以及宿主經(jīng)寄生蟲(chóng)或疫苗免疫激活后的抗感染現(xiàn)象。該研究于近期發(fā)表在Cell子刊Cell Host & Microbe上。

要在小鼠體內(nèi)模擬人患隱孢子蟲(chóng)病的合理模型，首先就需要找到相應(yīng)的隱孢子蟲(chóng)。作者在農(nóng)場(chǎng)收集了大量小家鼠糞便，經(jīng)由測(cè)序，鑒定出一株與感染人的兩種隱孢子蟲(chóng)(C. parvum和C. hominis)接近的一種鼠隱孢子蟲(chóng)(C. tyzzeri)。同時(shí)為了后續(xù)在體觀(guān)察其感染模式以及宿主抗感染效果，作者通過(guò)CRISPR-Cas9技術(shù)將Luciferase基因和mCherry熒光蛋白導(dǎo)入到隱孢子蟲(chóng)的基因組中，構(gòu)建了一株可以進(jìn)行活體以及顯微觀(guān)察的隱孢子蟲(chóng)。

圖一C. tyzzeri的鑒定以及基因編輯 (上：隱孢子蟲(chóng)種間基因組相似性比較，AB為常見(jiàn)感染人的兩種隱孢子蟲(chóng)，C為常見(jiàn)感染鼠的隱孢子蟲(chóng))

構(gòu)建好的隱孢子蟲(chóng)就可以進(jìn)行活體觀(guān)察了，由于有活力的隱孢子蟲(chóng)可以表達(dá)Luciferase，在底物熒光素的作用下便可自發(fā)熒光，通過(guò)IVIS活體成像系統(tǒng)來(lái)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)體內(nèi)隱孢子蟲(chóng)的繁殖情況。作者將這一光學(xué)觀(guān)察方式與傳統(tǒng)的糞便qPCR檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證，二者具有很好的一致性。作者除了觀(guān)察到這一新鑒定的隱孢子蟲(chóng)感染和人患隱孢子蟲(chóng)病的感染部位以及病理表征一致之外，還觀(guān)察到了具有免疫缺陷的鼠(IFN-γ、Rag基因的敲除鼠 )也更易受到隱孢子蟲(chóng)的危害，這一點(diǎn)與臨床上免疫缺陷病人的高發(fā)病致死率也剛好吻合。

圖二  C. tyzzeri感染模式觀(guān)察

有了這一能夠很好模擬人隱孢子蟲(chóng)感染的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型之后，便可以利用這一模型進(jìn)行隱孢子蟲(chóng)的治療以及疫苗的開(kāi)發(fā)。由于臨床上隱孢子蟲(chóng)高發(fā)地區(qū)人們?cè)诟腥?后再度感染的概率大大降低，因此作者首先檢驗(yàn)了蟲(chóng)體是否可以直接作為疫苗來(lái)進(jìn)行感染的預(yù)防。利用未經(jīng)Luciferase標(biāo)記的C. tyzzeri進(jìn)行次感染，同時(shí)實(shí)驗(yàn)組使用滅活的蟲(chóng)體作為疫苗進(jìn)行次免疫，在感染后用廣譜抗蟲(chóng)藥巴龍霉素殺滅后用Luc標(biāo)記C. tyzzeri進(jìn)行二次感染，能夠觀(guān)察到接觸活蟲(chóng)的小鼠幾乎不會(huì)發(fā)生二次感染，而使用滅活蟲(chóng)體作為疫苗無(wú)法激活體內(nèi)免疫系統(tǒng)進(jìn)行后續(xù)的抗感染作用。

圖三 使用滅活的C. tyzzeri無(wú)法預(yù)防感染

因此作者想到可以使用減毒的活蟲(chóng)對(duì)宿主進(jìn)行次免疫。通過(guò)射線(xiàn)進(jìn)行寄生蟲(chóng)減毒處理，可以降低其感染力至無(wú)害水平。在減毒活蟲(chóng)感染后30天，在使用Luc標(biāo)記的C. tyzzeri進(jìn)行感染，能夠觀(guān)察到該方法與野生型活蟲(chóng)二次感染模型有著相同的抗感染作用，說(shuō)明減毒的疫苗是一種行之有效的預(yù)防隱孢子蟲(chóng)感染的方式。但是由于要調(diào)動(dòng)自身免疫系統(tǒng)，這一方法在免疫缺陷的小鼠身上仍不奏效。

圖四 使用減毒疫苗可以有效對(duì)隱孢子蟲(chóng)進(jìn)行預(yù)防

雖然這篇文章也并未真正解決隱孢子蟲(chóng)的抗感染問(wèn)題，但是構(gòu)建出針對(duì)這一寄生蟲(chóng)病的實(shí)驗(yàn)小鼠模型已經(jīng)為后續(xù)的科研工作者嘗試更多治療方案和預(yù)防措施提供了可操作可監(jiān)控的實(shí)驗(yàn)工具。

參考文獻(xiàn)

1. A Genetically Tractable, Natural Mouse Model of Cryptosporidiosis Offers Insights into Host Protective Immunity. Adam Sateriale et al., 2019, Cell Host & Microbe 26, 1–12

https://doi.org/10.1016/j.chom.2019.05.00

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