在南太平洋的萬頃碧波中，有一座孤零零的小島，它離南美大陸智利約3000公里，離太平洋上其它島嶼距離也很遠，它就是神秘誘人的復(fù)活節(jié)島（當?shù)胤Q“拉帕努伊 島” ， Rapa Nui）。復(fù)活節(jié)島以其巨大石雕像而，島上有約600座以上的大石雕像，1964年，加拿大麥基爾大學(xué)的斯坦利?斯科利納在這座島上采集了一份土壤樣本。隨后，在蒙特利爾，惠氏的研究者從中發(fā)現(xiàn)了由 Streptomyces hygroscopicus表達的一個化合物，可作為潛在的抗真菌藥物，研究者根據(jù)其發(fā)現(xiàn)地將其命為雷帕霉素（rapamycin）。

    雷帕霉素，又名西羅莫司，屬于大環(huán)內(nèi)酯類化合物。

    起初雷帕霉素被作為低毒性的抗真菌藥物,1977年，人們驚訝的發(fā)現(xiàn)該藥物還具有免疫抑制的作用，并且*。之后，雷帕霉素作為抗菌劑的開發(fā)之路就此終止，科學(xué)家開始在另一領(lǐng)域開發(fā)它的藥用潛力——qi官移植。如果假設(shè)移植之后人體免疫系統(tǒng)能夠保持受控，新的器官將不會被排斥。臨床試驗證明了這一觀點的正確性。1999年，F(xiàn)DA批準雷帕霉素作為免疫抑制劑用于腎移植，商品名為“雷帕鳴”。

    雷帕霉素及其結(jié)構(gòu)

    20世紀80年代，美國國家癌癥研究中心（NCI）又發(fā)現(xiàn)西羅莫司有抗腫瘤作用。不過其藥物動力學(xué)性能不好，所以未開發(fā)其上市。隨后又發(fā)現(xiàn)它具有預(yù)防冠狀動脈再狹窄與治療神經(jīng)退行性疾病的作用。

    20世紀90年代，發(fā)現(xiàn)西羅莫司以抑制細胞生長周期的方式抑制腫瘤細胞繁殖，由此發(fā)現(xiàn)了雷帕霉素作用于一種并未曾被標識的蛋白，并將其命名為“target of rapamycin”，即通常所說的TOR蛋白?；菔瞎驹谖髁_莫司基礎(chǔ)上進行修飾，合成替西羅莫司（temsirolimus，CCI-779），僅用于抗腫瘤。隨后諾華公司將依維莫司（everolimus，RAD001）推向市場，它既可以作為免疫抑制劑治療腎移植和肝移植的免疫排擠反應(yīng)，又可以作為抗腫瘤藥治療腎癌、ru腺癌和胰腺癌等。

    之后，各科研團隊開始勘察TOR蛋白與細胞內(nèi)其他成分之間的相互作用，并揭示了分子信號通路在疾病發(fā)展中的關(guān)鍵作用。2006年，Powers的研究成果證實對酵母進行雷帕霉素處理能顯著延長其壽命。Blackwell等人發(fā)現(xiàn)雷帕霉素同樣能夠延長秀麗線蟲的壽命。雷帕霉素抑制TOR信號從而部分解除了TOR對于保守的轉(zhuǎn)錄因子DAF-16/FoxO和SKN-1/Nrf的抑制作用，活化的DAF-16和SKN-1參與調(diào)控線蟲對環(huán)境、代謝和蛋白毒性壓力的響應(yīng)，有助于生物體壽命的延長。

    這一發(fā)現(xiàn)證明了TOR蛋白是控制細胞新陳代謝和生長的總開關(guān)。

    于是，科學(xué)家們開始研究雷帕霉素的其他用途，尤其是對于癌癥的治療。2007年起，雷帕霉素的兩種衍生物開發(fā)用于治療癌癥，分別為輝瑞公司的坦羅莫司和諾華公司的依維司。

    在2009年，Nature雜志上的一篇報道引起人們的廣泛關(guān)注，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)雷帕霉素可以延長雌性小鼠的壽命約15%，雄性小鼠壽約10%。Harrison等人在老鼠出生后的第600天開始喂食雷帕霉素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相比于對照組，雷帕霉素處理組小鼠的壽命有了顯著的增加，延緩了衰老的進程。Science評價稱：“這一研究證明了藥物可以延長哺乳動物的壽命”。從此之后，雷帕霉素成為衰老生物學(xué)領(lǐng)域中的明星化合物。

    TOR蛋白是當今老年醫(yī)學(xué)和藥學(xué)的重點關(guān)注對象

    因為越來越多的動物及臨床實驗表明，抑制哺乳動物細胞中的TOR蛋白的活性，能降低多數(shù)老年相關(guān)疾病的發(fā)病風險，比如癌癥、阿爾茨海默病、帕金森病、心肌退行性病變、Ⅱ型糖尿病、骨質(zhì)疏松、黃斑變性等。這也使得雷帕霉素可能真正成為歷*眾多帝王爭相追逐的“長壽藥”。

    雷帕霉素是否同樣適合用于延緩人類的衰老？

    德克薩斯大學(xué)的Dean Kellogg及其同事給80-90歲的老人服用了半劑量（相當于接受移植病人服用劑量的一半）的雷帕霉素共16周，發(fā)現(xiàn)僅有一例表現(xiàn)出副作用。更令人欣慰的是，隨著實驗的推進，被試者的行走能力得到了很大的改善。Kellogg認為，雷帕霉素有朝一日可能被應(yīng)用于延緩人類的衰老

    此外，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）院長Francis Collins教授于2011年發(fā)表在Science Translational Medicine上的研究結(jié)果顯示：對兒童早衰癥（HGPS）病人的成纖維細胞進行低劑量的雷帕霉素處理，可以誘導(dǎo)細胞通過自噬作用清除錯誤折疊的蛋白質(zhì)，從而顯著延長細胞的“壽命”。Collins教授指出雷帕霉素很可能為早衰癥兒童帶來福音。雖然有很多的研究者都對雷帕霉素持有積極的態(tài)度，但也有不少人對其安全性表示擔憂。

    2013年Science的報道指出，服用雷帕霉素的患者會產(chǎn)生胰島素抵抗等副作用，但這些副作用大多是在qi官移植的病人中發(fā)現(xiàn)的，可能不具有代表性。關(guān)于雷帕霉素在健康人群尤其是老年人中的作用，目前還缺乏足夠的實驗證據(jù)。美國南加州大學(xué)教授Valter Longo也指出，“雖然雷帕霉素在實驗中能延長壽命，但是其作用的通路也參與細胞正常功能的調(diào)控，只有當我們進行更多的研究證實其安全性后，才能夠用于延長人的壽命”。隨著人們對雷帕霉素及其類似物作用機制和不良反應(yīng)的深入研究，zui終尋找到能夠延緩衰老，提高老年人生活質(zhì)量的藥物可能并非遙不可及。

    雷帕霉素大事記

    TOR是現(xiàn)在生物學(xué)的研究熱點，每個月都有新的學(xué)術(shù)論文以此為主題。

    雷帕霉素及其靶標TOR蛋白的發(fā)現(xiàn)對于生物科學(xué)來說至關(guān)重要，也給學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的科學(xué)家們創(chuàng)造了一筆財富寶藏?？茖W(xué)家們隨后開發(fā)了許多雷帕霉素的半合成衍生物，并在很多看似不相干的疾病治療領(lǐng)域篩選其生物活性。這些化合物分子與疾病間的相互作用在雷帕霉素和TOR蛋白被發(fā)現(xiàn)之前并不為人所知。

    這也許就是雷帕霉素持續(xù)給予人類的禮物。

    復(fù)活節(jié)島上至今佇立著紀念雷帕霉素發(fā)現(xiàn)的ji念碑