elisa定量檢測試劑盒蛋白酶體抑制劑用于治療癌癥的能力，因癌細(xì)胞對這些藥物發(fā)展出耐藥性而受到了*限制。但是zui近，美國麻省理工學(xué)院Whitehead研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)了這種耐藥性背后的機(jī)制，它自然發(fā)生在許多不同類型的癌癥中，這些癌癥可能對刺激自然細(xì)胞死亡過程的藥物暴露出脆弱性。
這一研究結(jié)果確定了一個生物標(biāo)志物，可以用來更深入了解蛋白酶體抑制劑的耐藥狀態(tài)。蛋白酶體是大的蛋白復(fù)合物，介導(dǎo)蛋白質(zhì)的降解，并對于維持細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)平衡起著至關(guān)重要的作用。當(dāng)細(xì)胞癌變時，巨大的壓力被施加在負(fù)責(zé)維持蛋白質(zhì)平衡的細(xì)胞機(jī)械上，而這一細(xì)胞機(jī)械則是稱為蛋白酶抑制劑的抗癌藥物的靶標(biāo)。雖然蛋白酶體抑制劑在培養(yǎng)皿中（體外）選擇性殺死腫瘤細(xì)胞的效率很高，但是，其在臨床上的成功很大程度上受到其耐藥性的限制——而這一機(jī)制我們還知之甚少。
然而，zui近，我們發(fā)現(xiàn)了一種有悖常理的機(jī)制，通過這種機(jī)制，細(xì)胞可以在體外獲得對蛋白酶抑制劑的耐藥性?，F(xiàn)在，在這份報告中，我們表明，這種機(jī)制可在許多人類癌癥中起作用。此外，我們確定，這種機(jī)制是細(xì)胞中一個廣泛改變的狀態(tài)的癥狀，具有*的基因標(biāo)記和新暴露的漏洞，可以通過現(xiàn)有的藥物而被靶定。”值得注意的是，該機(jī)制顯然與血液腫瘤多發(fā)性骨髓瘤患者的不良預(yù)后相關(guān)，蛋白酶體抑制劑是這種疾病的支柱療法。
通過分析來自數(shù)千個癌細(xì)胞系和腫瘤的數(shù)據(jù)，研究人員發(fā)現(xiàn)，那些對蛋白酶抑制劑藥物表現(xiàn)出耐藥性的腫瘤，特點是一個或多個細(xì)胞蛋白酶帽亞基（是一大組較大的蛋白酶體）的抑制表達(dá)。抑制這多個亞基中的甚至一個亞基，都會損害整個帽的組裝，從而導(dǎo)致蛋白酶體抑制劑的耐藥性狀態(tài)。這一事實強(qiáng)調(diào)了*耐藥性的機(jī)制可能是多么復(fù)雜。
然而，這份新的報告揭示了一種策略，來解決這種可能有廣泛效用的耐藥性。研究人員發(fā)現(xiàn)，除了賦予蛋白酶體抑制劑耐藥性之外，蛋白酶體亞基的抑制表達(dá)反映了細(xì)胞基因標(biāo)簽的廣泛重建。此外，這也可以作為一種生物標(biāo)志物，用以對患者進(jìn)行分類。這種標(biāo)簽，標(biāo)志著不同癌癥當(dāng)中一種可遺傳的、改變的、和治療相關(guān)的狀態(tài)——這種狀態(tài)可能對已經(jīng)在臨床上使用的藥物暴露出漏洞。癌癥可以通過多種機(jī)制——遺傳學(xué)或表觀遺傳學(xué)，來獲得這種耐藥性。但是這些發(fā)現(xiàn)給我們指出了新的策略和新的化合物，可以開發(fā)成在多種癌癥類型中更加有效的治療方法，因為它們不易產(chǎn)生耐藥性。