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化學調(diào)控多肽結(jié)構(gòu)與功能的新方法

來源:岐昱實業(yè)(上海)有限公司   2023年10月17日 11:48  


導讀




近日,江西中醫(yī)藥大學萬陽課題組提出了一項創(chuàng)新性的概念,即光籠二硫鍵,并發(fā)展了一種基于4,5-二甲氧基-2-硝基芐基(oNv)的光脫籠-氧化一體策略,用于誘導二硫鍵的原位配對,并成功將其應用于調(diào)控抗菌肽Tachyplesin I的結(jié)構(gòu)與功能。研究人員對這一光調(diào)控過程進行了詳細的機理研究,結(jié)果表明oNv基團的光解副產(chǎn)物亞硝基苯衍生物促使了二硫鍵的高效形成。這一重要研究成果已經(jīng)在J. Am. Chem. Soc.上發(fā)表。




多肽在各種生命體系中廣泛分布,具有重要的生物學功能。通過化學修飾,可以遮蔽肽的活性,然后在外部刺激(如光或小分子)的作用下將其活性恢復,這為解析復雜的生物過程和開發(fā)潛在的藥物療法提供了有力的工具。目前,設計籠型多肽的主要方法是利用可脫除基團(如鄰硝基芐基)對其氨基酸側(cè)鏈進行可逆修飾(如圖1上所示)。然而,由于多肽通常缺乏特定的活性殘基,因此采用這種方法設計的籠型多肽的活性往往難以預測。

另一種常見的策略是通過使用光轉(zhuǎn)換基團,如偶氮苯,來調(diào)控多肽的空間構(gòu)象(如圖1下所示)。然而,這種策略在許多情況下無法提供足夠的構(gòu)象變化,導致多肽在“活性"和“失活"狀態(tài)之間的功能差異有限。因此,迫切需要引入新的設計理念,以開發(fā)新方法來調(diào)控肽的結(jié)構(gòu)和功能。


二硫鍵廣泛存在于分泌和膜結(jié)合型多肽中,其對維持多肽的結(jié)構(gòu)與功能至關重要。通常情況下,破壞肽段中的一個或多個二硫鍵會顯著破壞其二級結(jié)構(gòu)并導致功能喪失。在自然界,通過控制分子內(nèi)二硫鍵的形成和斷裂來調(diào)節(jié)肽或蛋白質(zhì)的功能是常見的現(xiàn)象。

因此,如果能夠通過光或小分子的誘導來促使多肽分子內(nèi)二硫鍵的形成,這將為調(diào)控多肽的結(jié)構(gòu)和功能提供一種全新的通用策略。江西中醫(yī)藥大學萬陽課題組提出了這一創(chuàng)新性的概念,被稱為"光籠二硫鍵",并發(fā)展了基于4,5-二甲氧基-2-硝基芐基(oNv)的光脫籠-氧化一體策略,以誘導多肽內(nèi)的二硫鍵原位配對。他們成功地將這一策略應用于調(diào)控抗菌肽Tachyplesin I的結(jié)構(gòu)和功能。(見圖2所示


光介導的半之間的快速二硫鍵形成

本工作的開展最初源于作者發(fā)現(xiàn)光照(365 nm)光籠半胱胺酸(Fmoc-Cys(S-oNv)-OH, 1)會促使釋放的半2)迅速轉(zhuǎn)變成成(3)(圖3所示)。作者推測應該是某些因素促使了二硫鍵的形成,并排除了ROS和O2氧化的可能性。


二硫鍵形成機理研究

作者隨后對該過程的作用機理進行了詳細研究,并證實了是oNv光解副產(chǎn)物4,5-二甲氧基-2-亞硝基苯甲醛促使半的氧化(圖4所示)。在該光控體系中,oNv既充當巰基保護基團,又充當氧化劑(光解后)。作者將該光誘導二硫鍵形成過程命名為“break-to-bond"。


模型肽的研究和Tachyplesin I的應用

接下來,作者設想能否將該光控體系用于調(diào)控多肽分子內(nèi)二硫鍵形成。作者首先在兩條模型肽PWA-7與PWA-10進行驗證,發(fā)現(xiàn)能均能以中等收率生成氧化型多肽OWA-7與OWA-10。最后,為了證明該方法的應用潛力,作者將其同于調(diào)控β-折疊型天然抗菌肽Tachyplesin I (TPI)的結(jié)構(gòu)與功能。TPI含有兩對分子內(nèi)二硫鍵,作者合成了兩個籠型類似物TPI-1與TPI-2。圓二色譜分析顯示TPI-1的β-折疊結(jié)構(gòu)被顯著的破壞而TPI-2仍保持和母肽類似物的結(jié)構(gòu)。與之相對的,TPI-1的溶血毒性大幅降低而TPI-2具有與母肽相當?shù)亩拘?。作者接下來對兩個類似物進行光照脫籠,有趣的是,TPI-1可以被迅速脫除oNv基團并形成二硫鍵,恢復二級結(jié)構(gòu)與抗菌活性,而TPI-2的光解效率明顯低于前者,總之,通過TPI-1的光激活實驗有效驗證了光籠二硫鍵策略在調(diào)控多肽結(jié)構(gòu)與功能方面的應用潛力。




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