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全基因組加倍（WGD）是指細(xì)胞中整組染色體的復(fù)制，在各種組織的癌前病變中都能觀察到 WGD 變化^[1]。有研究預(yù)估約 30% 的人類癌癥中會(huì)有 WGD 改變^[2]。在有絲分裂間期，染色質(zhì)是一個(gè)由 DNA 環(huán)、結(jié)構(gòu)域以及不同區(qū)室多層組織緊密排布的 3D 結(jié)構(gòu)，染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的正確排布與染色質(zhì)活性以及細(xì)胞狀態(tài)密切相關(guān)^[3]。在腫瘤易感性遺傳背景下，例如 p53、 Rb 缺失，WGD 傾向于獲得染色體的改變從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生^[2]。不同類型的腫瘤常常觀察到有染色體結(jié)構(gòu)的改變，這通常與 CTCF 或 cohesin 結(jié)合改變^[4]，組蛋白修飾的異常有關(guān)^[5]。然而，WGD 細(xì)胞中染色質(zhì)的三維組織及其對致癌表型的貢獻(xiàn)目前尚不清楚。

今年，一篇發(fā)表在 Nature 上名為“ Whole genome doubling drives oncogenic loss of chromatin segregation ”的研究報(bào)告中，來自瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院的 Elisa Oricchio 和洛桑大學(xué)的 Giovanni Ciriello 領(lǐng)導(dǎo)的研究人員發(fā)現(xiàn)了關(guān)于 WGD 如何導(dǎo)致癌癥的新線索。研究人員通過高通量染色質(zhì)構(gòu)象捕獲 （Hi-C） 分析來分析 WGD 誘導(dǎo)前后的染色質(zhì)組織，證明了在 p53 缺陷細(xì)胞中，WGD 誘導(dǎo)染色質(zhì)分離缺失 （LCS），如圖1所示。

圖1：WGD 誘導(dǎo) LCS 產(chǎn)生

LCS 表現(xiàn)為短染色體和長染色體、不同區(qū)室以及相鄰染色質(zhì)域間的分離減少，如圖2所示。研究人員發(fā)現(xiàn) p53^-/- WGD 細(xì)胞中 CTCF 和 H3K9me3 下調(diào)導(dǎo)致細(xì)胞逃逸四倍體檢查點(diǎn)而驅(qū)動(dòng) LCS 發(fā)生。LCS 使原本順利分離的染色體亞區(qū)室發(fā)生重新定位，導(dǎo)致發(fā)生與癌基因激活相關(guān)的染色質(zhì)和表觀遺傳變化。

圖2：WGD 誘導(dǎo)的染色質(zhì)分離缺失和亞區(qū)室重新定位

文章指出，WGD 促使染色體不穩(wěn)定性增加，從而導(dǎo)致促癌基因的激活，但是 WGD 介導(dǎo)的 LCS 導(dǎo)致的亞區(qū)室重定位不依賴于染色體的不穩(wěn)定性，兩者在促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展的機(jī)制上是互補(bǔ)的。

為了充分采集和選擇表征染色體致瘤性的動(dòng)態(tài)改變，文章進(jìn)行高度多重化的單細(xì)胞 Hi-C （scHi-C） 實(shí)驗(yàn)，利用胞質(zhì)分離阻斷以及有絲分裂滑脫的方法將二倍體細(xì)胞通過 WGD 加倍成四倍體細(xì)胞，相應(yīng)地，染色體加倍后細(xì)胞核的體積會(huì)變大，如圖3所示。

圖3：WGD 導(dǎo)致細(xì)胞核體積增大

文章中使用單細(xì)胞分離系統(tǒng) DispenCell 分離單個(gè)細(xì)胞核用于進(jìn)行 scHi-c 實(shí)驗(yàn)。DispenCell 原理與庫爾特計(jì)數(shù)儀類似，細(xì)胞核經(jīng)過分離器的尖l端時(shí)產(chǎn)生的阻抗信號與細(xì)胞核大小正相關(guān)^[6]，如圖4所示。

圖4：DispenCell 根據(jù)阻抗信號選擇和分離單細(xì)胞