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納米乳液（簡稱納米乳）作為一種新型的給藥遞送系統(tǒng)受到廣泛的關(guān)注。其制備工藝簡單，制劑質(zhì)量穩(wěn)定，具有一定的動力學(xué)和熱力學(xué)穩(wěn)定性，且所載藥物經(jīng)乳液包裹后一方面能有效提高藥物的穩(wěn)定性，另一方面也能降低給藥的刺激性。納米乳可以增加難溶性藥物的溶解度，并且能實現(xiàn)同時對脂溶性藥物和水溶性藥物的增溶，尤其適用于成分復(fù)雜的中藥提取物復(fù)方制劑的開發(fā)。

此外，納米乳作為經(jīng)皮給藥制劑的給藥載體，由于其粒徑小的特點，能增強藥物活性成分的經(jīng)皮擴散速率，吸收明顯加快。在實踐中，高能乳化方法（如高壓均質(zhì)化）已被證明是獲得具有小而非常均勻液滴的納米乳劑的有效方法。

納米乳的粒徑大小及分布（即粒度分布）是實現(xiàn)其藥理學(xué)活性、藥物的生物利用度等以上優(yōu)秀性能的重要質(zhì)量控制指標。本文將探討動態(tài)光散射技術(shù)（DLS）在表征納米乳粒度方面的應(yīng)用。

DLS技術(shù)是用于樣品粒度檢測的技術(shù)，該技術(shù)檢測進行隨機布朗運動的顆粒發(fā)出的散射光強度隨著時間推移發(fā)生的波動。分析這些強度波動可得到擴散系數(shù)，從而可通過Stokes-Einstein方程得到粒度。

其中，D為擴散系數(shù)，KB為玻爾茲曼常數(shù)，T為環(huán)境絕對溫度，η為介質(zhì)粘度，DH為顆粒的流體力學(xué)直徑。

NS-90納米粒度儀是一款經(jīng)典的DLS儀器，可以快速、準確測量從納米到亞微米級的顆粒尺寸。分析軟件易于使用，提供有關(guān)數(shù)據(jù)質(zhì)量的可靠實時反饋，以及如何改進結(jié)果的指導(dǎo)。

本應(yīng)用報告使用納米粒度儀表征了3個高壓均質(zhì)納米乳液樣品的粒度。測量結(jié)果分別采用歐美克儀器的NS-90和馬爾文帕納科的Zetasizer nano ZS在25ºC下完成， 其中，NS-90采用傳統(tǒng)90度角測量原理，Zetasizer nano ZS采用非侵入背散射(NIBS)技術(shù)。

結(jié)果

觀察樣品狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)多個樣品中均有極少量纖維狀雜質(zhì)，因此所有樣品用1μm濾膜過濾進行預(yù)處理以去除雜質(zhì)。

以3#樣品為例，觀察原液可見其濁度較高，透光性不佳。分別用Zetasizer nano ZS與NS-90測試該樣品原液。

A  后向角度Zetasizer nano ZS

B側(cè)向角度 NS-90

▲ 圖1：    不同角度納米儀檢測3#樣品原液的粒度結(jié)果

其中，Z-Average是指l定強度加權(quán)平均流體動力學(xué)直徑。流體動力學(xué)直徑（DH）定義為與被測顆粒或分子有相同擴散速度的剛性球體直徑。PdI（Polydispersity index）多分散指數(shù)，是對數(shù)據(jù)累積分析得出的顆粒尺寸分布寬度的無量綱數(shù)值。PdI 值范圍為 0 到 1，值越高表示多分散性越強，數(shù)值越小表示粒度越均勻。這些參數(shù)均根據(jù)國際標準ISO13321，采用動態(tài)光散射DLS技術(shù)計算。

對比圖1A、1B可見，NS-90的PdI較大，且粒度分布曲線（即PSD curve，基于光強分布）在40~50nm附近有肩峰；結(jié)合Zetasizer nano ZS測量位置在接近池壁的0.65mm等信息（這表明發(fā)生了多重散射），可知該樣品原液濃度過高，側(cè)向角度測量時發(fā)生了重復(fù)散射，結(jié)果出現(xiàn)了小顆粒部分的“假峰”。

用純凈水稀釋樣品，逐漸增加稀釋倍數(shù)，在NS-90上做平行對比測試。發(fā)現(xiàn)隨著樣品稀釋倍數(shù)的增加，Z-Average微幅減??；當稀釋倍數(shù)達到5倍之后，Z-Average趨于穩(wěn)定。這是因為，在濃度較高的原液中，顆粒之間的作用力以吸引力為主，檢測到的粒徑為表觀粒徑，結(jié)果偏大；隨著樣品濃度的降低，顆粒之間的吸引力和排斥力達到平衡，粒徑不再依賴于濃度的變化，測得可靠的粒徑。另外，隨著樣品稀釋倍數(shù)的增加，PdI也隨之降低直至穩(wěn)定（圖2）。

▲ 圖2：3#樣品稀釋濃度滴定曲線

觀察光強分布曲線，可以看到小顆粒假峰消失，PdI降低到0.164（圖3）。

▲  圖3：3#樣品稀釋5倍后在NS-90上的檢測結(jié)果

▲ 表1：NS-90與Zetasizer nano ZS的結(jié)果比對

▲ 圖3：不同粒徑球形顆粒的散射光強的矢極圖

圖3展示了不同粒徑的球形顆粒在633nm入射光的照射下，散射光在二維空間上的強度分布對比情況。50nm顆粒的散射光強在各個方向上都是一致的，從100nm顆粒開始散射光強就有前傾發(fā)生；隨著粒徑的逐漸增大，散射光前傾情況愈加顯著。

▲ 圖4：不同角度散射光強與顆粒直徑的函數(shù)圖

▲ 圖5：AAV病毒在不同檢測角度納米儀中的表現(xiàn)

首先讓我們來考察不同的統(tǒng)計方式對粒度結(jié)果的影響。假設(shè)有2個球形的顆粒，直徑相差10倍，分別是5nm和50nm，采用不同的統(tǒng)計方法計算得到的平均粒徑如下：

▲ 圖6：不同統(tǒng)計方式的顆粒粒度分布

還是以3#納米乳為例，分別在側(cè)向和后向檢測原液，應(yīng)用米氏理論，輸入顆粒物的折射率和吸收率，從光強分布結(jié)果轉(zhuǎn)換得到數(shù)量分布結(jié)果（圖7A、7B）。可見在光強分布中差異并不大的兩個結(jié)果，數(shù)量分布差異則會很大。側(cè)向散射的光強分布中因為重復(fù)散射在40~50nm附近的小顆粒假峰，在數(shù)量分布中成為了整體粒度分布的主體；因此，在數(shù)量分布中側(cè)向散射結(jié)果較后向偏細很多。

A 光強粒度分布

B 數(shù)量粒度分布

▲ 圖7：3#納米乳原液不同角度檢測結(jié)果對比  

分別在側(cè)向和后向檢測稀釋5倍后的3#納米乳，樣品濃度降低后沒有重復(fù)散射現(xiàn)象了，側(cè)向散射的小顆粒假峰也消失了。無論是光強分布還是數(shù)量分布，不同角度的檢測結(jié)果都是高度一致的（圖8A、8B）。

A 光強粒度分布

B 數(shù)量粒度分布

▲ 圖8：3#納米乳稀釋5倍后不同角度檢測結(jié)果對比 

本文應(yīng)用DLS技術(shù)表征不同配方的納米乳液的粒徑，當樣品濃度較高時，發(fā)生了重復(fù)散射，光強粒度分布出現(xiàn)了樣品里本不存在的小顆粒的肩峰，導(dǎo)致數(shù)量粒度分布異常偏??；將樣品做適當?shù)南♂屘幚砗?，得到更真實且穩(wěn)定的光強和數(shù)量粒度分布結(jié)果。

納米乳作為藥物遞送系統(tǒng)，其優(yōu)勢在于能有效提高生物利用度、增強靶向作用的同時，巧妙地調(diào)控藥物的緩釋效果。然而，這些優(yōu)勢的充分展現(xiàn)依賴于對其粒度分布的工藝調(diào)節(jié)和把控。

顆粒尺寸過大的納米乳除了容易導(dǎo)致藥物在非目標部位積累，降低藥物的靶向性，甚至增加不必要的毒副作用外，還會阻礙藥物的有效釋放，降低其生物利用度。這種影響不僅削弱了納米藥物的治療效果，還可能產(chǎn)生反作用，并對治療造成負面影響。在納米乳的較多應(yīng)用中，更偏好粒徑小且粒度分布窄的產(chǎn)品，這樣的納米乳通常具有更好的藥效并表現(xiàn)出良好的制劑穩(wěn)定性。因此，采用對大顆粒更敏感的側(cè)向角度檢測技術(shù)來分析納米藥物的粒度分布時，可以更靈敏地捕捉到樣品中的大顆粒信息，獲得更準確的粒度分布結(jié)果，以便于有效地指導(dǎo)工藝參數(shù)的調(diào)整和配方的改進。

綜上所述，動態(tài)光散射是對納米乳液粒度進行表征的理想技術(shù)；無論采用側(cè)向散射還是后向散射技術(shù)，都需要找到合適的樣品濃度，開發(fā)科學(xué)、可靠的檢測方法，并根據(jù)具體應(yīng)用中的重點關(guān)注指標和質(zhì)控對象，在側(cè)向角度檢測和后向角度檢測中作出合適的平衡和選擇。