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文章題目：A gene desert required for regulatory control of pleiotropic Shox2 expression and embryonic survival

發(fā)表時(shí)間：2024.10.10

發(fā)表平臺(tái)：Nature Communications

影響因子：IF 14.7 Q1
DOI: 10.1038/s41467-024-53009-7

研究背景

Shox2基因是一個(gè)重要的轉(zhuǎn)錄因子，在多個(gè)組織和器官的發(fā)育中起著關(guān)鍵作用。特別是在顱面、顱神經(jīng)、中/后腦和肢體等區(qū)域的發(fā)育中，Shox2基因的表達(dá)和調(diào)控至關(guān)重要。此外，Shox2基因還與一些先天性異常疾病，如LWD（一種未明確指出的疾病名稱）和Turner綜合征（涉及顱面異常的疾病）有關(guān)。因此，深入研究Shox2基因的調(diào)控機(jī)制，特別是其增強(qiáng)子的活性和調(diào)控，對(duì)于理解這些發(fā)育過程和疾病機(jī)制具有重要意義。

基因沙漠，指大于500 KB的無基因染色體片段。在人類基因組中，約四分之一的區(qū)域是由基因沙漠組成，這些區(qū)域缺乏基因，卻常與發(fā)育基因相鄰，可能對(duì)這些基因的調(diào)控發(fā)揮重要作用。盡管基因沙漠在人類基因組中占據(jù)重要位置，但基因沙漠區(qū)域較大，確定其中的調(diào)控功能非常具有挑戰(zhàn)。本文中作者研究了位于小鼠Shox2基因兩側(cè)的基因沙漠，揭示了其在胚胎發(fā)育過程中的關(guān)鍵作用，特別是對(duì)Shox2基因的表達(dá)調(diào)控以及對(duì)肢體、顱面和心臟發(fā)育的影響。

研究結(jié)果

基因沙漠增強(qiáng)子重現(xiàn)Shox2的表型: 通過ChromHMM預(yù)測(cè)和LacZ報(bào)告基因驗(yàn)證，研究人員確定了基因沙漠中超過15個(gè)與Shox2表達(dá)模式重疊的增強(qiáng)子，這些增強(qiáng)子分布在肢體、顱面部、神經(jīng)和心臟細(xì)胞中。

基因沙漠塑造了具有組織特異性特征的染色質(zhì)環(huán)：Hi-C分析顯示，Shox2基因沙漠形成了一個(gè)染色質(zhì)環(huán)，該環(huán)包含兩個(gè)亞域：上游域（U-dom）和下游域（D-dom）。D-dom包含大多數(shù)已知的增強(qiáng)子，并具有心臟特異性高密度接觸域（HCD），可能對(duì)心臟細(xì)胞中的Shox2表達(dá)具有抑制作用。

基因沙漠控制Shox2的多效性劑量和胚胎存活：基因沙漠的刪除導(dǎo)致胚胎死亡，部分原因是心臟竇房結(jié)（SV）中Shox2表達(dá)減少。這種減少是由于基因沙漠中一個(gè)遠(yuǎn)端增強(qiáng)子的丟失。

基因沙漠增強(qiáng)子結(jié)構(gòu)確保心臟Shox2表達(dá)的穩(wěn)健性：通過ATAC-seq和ChIP-seq分析，研究人員鑒定了一個(gè)位于VS-250基因沙漠區(qū)間內(nèi)的Shox2心臟增強(qiáng)子（+325）。該增強(qiáng)子與心臟特異性轉(zhuǎn)錄因子TBX5相互作用，并維持心臟中Shox2的高水平表達(dá)。

基因沙漠的功能性： 基因沙漠的功能性研究強(qiáng)調(diào)了非編碼基因組在先天性異常機(jī)制理解中的重要性，并為理解Shox2基因沙漠在顱面部、神經(jīng)和肢體發(fā)育中的作用提供了新的見解。

本文通過對(duì)Shox2基因沙漠的系統(tǒng)研究，揭示了其作為動(dòng)態(tài)增強(qiáng)子樞紐，通過組織特異性增強(qiáng)子的模塊化排列和協(xié)同作用，調(diào)控Shox2基因的多效性表達(dá)，從而影響胚胎發(fā)育的多個(gè)過程。這一研究成果不僅加深了我們對(duì)基因沙漠調(diào)控基因表達(dá)機(jī)制的理解，也為進(jìn)一步研究先天性異常的發(fā)病機(jī)制提供了重要的理論依據(jù)。未來的研究可進(jìn)一步探索基因沙漠中增強(qiáng)子與其他調(diào)控元件的相互作用，以及其在進(jìn)化過程中的變化和功能適應(yīng)性。